Portuguese edition of Promogran™ & Promogran™ PLUS Made Easy.

Introdução
Este artigo descreve detalhadamente a composição, o modo de acção, a evidência e a aplicação prática de uma geração de tratamentos tópicos avançados que contêm colagénio e celulose regenerada oxidada, e que foram desenvolvidos para garantir a cicatrização de feridas crónicas. É importante que os profissionais de saúde saibam como e em que situações usar estes tratamentos avançados, para que possam proporcionar cuidados eficientes e eficazes a pacientes com feridas.

O que é o PROMOGRAN?
A matriz moduladora da protease PROMOGRAN é um tratamento tópico avançado para feridas crónicas com potencial de inverter no sentido positivo a dinâmica da ferida, promovendo a cicatrização, podendo contribuir para uma melhoria dos resultados em pacientes com feridas estagnadas ou com dificuldade de cicatrização[1-3].

O PROMOGRAN é uma matriz absorvente de poros abertos, esterilizada e liofilizada, composta por 55% de colagénio e 45% de celulose regenerada oxidada (CRO). Ambos os compostos são materiais naturais que se decompõem ou são reabsorvidos quando colocados na ferida.

Ao entrar em contacto com o fluido/exsudado da ferida, a matriz de colagénio/CRO absorve o líquido, formando um gel suave. Isto permite ao penso adaptar-se ao formato da ferida e entrar em contacto com todas as áreas da mesma. O gel liga-se fisicamente às proteases nocivas que se encontram dentro da ferida - tanto a matriz de metaloproteases (MMP) como a elastase - e torna-as inactivas. Além disso, associa-se com naturalidade a factores de crescimento, impedindo que estes sejam anulados por proteases nocivas. À medida que a matriz se decompõe lentamente, os factores de crescimento são libertados e devolvidos à ferida de forma activa, enquanto que as proteases nocivas se mantêm inactivas[4].


O que é o PROMOGRAN PLUS?
A matriz de equilíbrio de ferida PROMOGRAN PLUS é uma versão do PROMOGRAN que contém prata, proporcionando protecção contra bactérias e permitindo, ao mesmo tempo, que o processo de cicatrização progrida. Apesar de a combinação destes materiais ser muito simples em teoria, na prática foi bastante complicado encontrar a concentração óptima de prata capaz de evitar efeitos adversos no crescimento celular. Investigações laboratoriais revelaram que a fórmula ou combinação óptima implicava a preparação de um composto de prata-CRO com 1% de concentração.

Além disso, o PROMOGRAN PLUS contém mais colagénio e CRO do que o PROMOGRAN, o que aumenta a densidade geral do produto e prolonga o tempo de biodegradação do colagénio e da CRO na ferida. Este facto é importante na medida em que, existindo um grau elevado de contaminação biológica, os níveis de exsudado são também elevados.

Como são fabricados os produtos?
Ambos os produtos são formados num preparado de colagénio e de fibras de celulose oxidada regenerada em suspensão líquida. No caso do PROMOGRAN PLUS, as fibras de prata-CRO são acrescentadas nesta fase. A suspensão é então congelada e submetida a vácuo. Neste estado de congelação, a água é retirada da formulação na forma de cristais de gelo, sublimando (transformação directa do estado sólido ao estado gasoso) sob o efeito do alto vácuo, sendo gradualmente removida do material congelado. Após a remoção total da água, o colagénio/CRO restante permanece como estrutura 3D. Este processo de desidratação (conhecido como liofilização) permite que as propriedades estruturais destes materiais naturais sejam preservadas, sendo recorrentemente usado pela indústria farmacêutica para preparar formulações medicamentosas altamente estáveis.

Os produtos são elaborados em lâminas com 3 mm de espessura, que se cortam em fragmentos hexagonais. As feridas apresentam geralmente uma forma mais circular, mas produzir pensos com formato circular gera grande quantidade de desperdício no processo de produção. Este produto foi, por isso, moldado em peças hexagonais, o que proporciona um padrão repetitivo, minimizando o desperdício e garantindo que cada fragmento apresente forma muito próxima da circular.

Qual é o papel do colagénio?
O nome colagénio deriva de "Kolla", palavra grega que significa cola. Apesar de o colagénio ser conhecido pelos romanos desde o ano 50 d.C., a sua estrutura não foi claramente estabelecida até 1955, e só na década de 1970 se descobriu que o colagénio fazia parte de uma família de proteínas com pelo menos 28 membros[6].

Actualmente, o colagénio é reconhecido como uma importante proteína estruturante que está presente em todos os animais e é usada para sustentar e ligar tecidos corporais e órgãos internos. É uma das proteínas mais abundantes no corpo humano, representando 25% do total das proteínas e sendo um dos constituintes principais da pele, dos ossos, dos tendões, dos músculos e da cartilagem[7]. Trata-se de uma proteína extremamente importante que apresenta um conjunto único de propriedades físicas e biológicas essenciais ao funcionamento do organismo. O colagénio apresenta elevada resistência à ruptura e tem um papel importante na reparação tecidular (Quadro 1). Tem sido amplamente usado num vasto leque de áreas médicas, entre as quais cicatrização de feridas, hemostase, suturas, válvulas cardíacas artificiais e artérias artificiais, tratamento de hérnias e ampliação de tecidos moles. O colagénio tipo 1 é o mais utilizado e pode ser isolado da pele (pele animal) ou tendões.

Qual é o papel da CRO?
A celulose é um biomaterial natural encontrado na maior parte da flora (constituindo cerca de um terço da matéria vegetal), o que faz com que seja o biomaterial mais abundante na Terra. Na sua forma natural não pode ser digerido ou decomposto pelos seres humanos e consequentemente, a sua utilidade é limitada. No entanto, quando modificado quimicamente através de oxidação, esta matéria é prontamente decomposta e absorvida pelo organismo[14]. O processo regenerativo produz fibras de diâmetro uniforme que oxidam de forma reproduzível, criando um material de características físicas e químicas consistentes. A CRO é usada clinicamente há mais 50 anos, sendo reconhecida mais habitualmente como o biomaterial usado em agentes hemostáticos[15].

Quimicamente, a celulose e a CRO são classificadas como polissacarídeos, moléculas de açúcar ligadas que formam um polímero; no caso da CRO, os principais componentes são a glucose e o ácido glucorónico. Quando as fibras de CRO absorvem fluidos como a solução salina ou o exsudado da ferida, dilatam-se e transformam-se num gel, decompondo-se nos seus componentes básicos (açucares), os quais podem ser completamente absorvidos[16,17].

À medida que a CRO se decompõe, o acido glucorónico é libertado, o que tem como efeito a diminuição do pH; pensa-se que o pH baixo ajuda a controlar o crescimento bacteriano graças à sua inibição. Estudos in vitro demonstraram que, além das suas propriedades bactericidas, a CRO estimula a migração e o crescimento celular [19,20]. Os estudos também revelaram a sua capacidade para reduzir os níveis de protease (especificamente a elastase neutrófila humana e as MMP), eliminar os radicais livres e controlar os iões de metal em excesso [20,21].

Como funcionam os pensos?
Tem-se demonstrado que as feridas crónicas contêm níveis elevados de citoquinas, radicais livres e proteases, o que cria um ambiente hostil na ferida, prejudicial à cicatrização[22-24]. O facto perpetua a cronicidade da ferida, o que causa mais dano tecidular e degradação das prin

cipais moléculas funcionais. Incluem-se aqui os factores de crescimento, que são necessários para estimular o crescimento celular e a produção de novo tecido[25,26]. A presença de bactérias agrava o problema e amplifica um ambiente hostil já existente, aumentando a resposta inflamatória através do aumento dos níveis de proteases bacteri

anas[27, 28] (Figura 1).

É importante corrigir esta bioquímica subjacente para se iniciar a cicatrização. O PROMOGRAN e o PROMOGRAN PLUS podem ser utilizados para modificar o ambiente da ferida. Estes produtos podem reduzir os factores prejudiciais, como sejam as proteases, os radicais livres e os iões metálicos em excesso, protegendo simultaneamente os factores positivos, como proteínas matriz e factores de crescimento, levando a um aumento geral na formação de novo tecido e promoção da cicatrização (Quadro 2)[19,20,29- 31].Efeito nas proteases
Muitos estudos demonstraram que as MMP e as proteases séricas se encontram em níveis elevados nas feridas crónicas. Em particular, tem-se demonstrado que as MMP-8 e 9 e a elastase neutrófila humana, proteases com origem inflamatória, são as proteases mais predominantes no ambiente das feridas crónicas[29,32,33].

Estudos publicados demonstraram que o colagénio/CRO reduz a actividade das MMP e da protease sérica, sendo particularmente eficaz contra a MMP-8, a MMP-9 e a elastase[29]. Além disso, a combinação do colagénio com a CRO é mais eficaz na redução dos níveis de protease do que cada um dos componentes por si só34. Esta redução da actividade da protease é rápida e sustentada, mesmo se o material se degradar.

Estudos clínicos e in vitro[29,31-35] demonstraram que o nível de citoquinas inflamatórias e de proteases é reduzido na presença do colagénio/CRO. A sua capacidade de eliminar radicais livres, que resultam da inflamação, e de controlar as endotoxinas e iões metálicos em excesso capazes de induzir mais inflamação, como o ferro e o zinco, contribui indirectamente para o seu efeito favorável no que respeita ao processo inflamatório[20].

Efeito na contaminação biológica
O colagénio/CRO pode contribuir para controlar os níveis bacterianos devido à sua capacidade de diminuir o pH, efeito atribuído ao componente CRO[36]. Acrescentar prata-CRO à formulação demonstrou não ser citotóxico e poder ajudar na redução do número de patogénios na ferida, independentemente da biocarga bacteriana[37].